2023年 「中国细胞生物学学会-普洛麦格创新基金」结果重磅公布，为了给更多青年科研工作者提供研究与创新思路，丁香园（DXY）联合普洛麦格公司 (即 Promega 公司) 共同发起采访，本次基金获奖人——北京大学陈兴教授、清华大学葛亮教授，将分别分享科研经验与心得，以及学术研究展望。

聚焦糖密码：解密化学视野下的细胞身份标签

DXY ：
陈教授，了解到您早些年一直从事化学相关领域，后面才跨领域到化学和生物学交叉领域，请问是基于什么样的契机呢？对于在交叉领域开展创新研究的一些心得体会可以分享一下吗？

陈兴教授：
我大学本科的专业是化学，期间受到的科研训练主要是在无机纳米材料合成方向。在博士研究生阶段，我第一次接触到了化学生物学这门新兴的交叉学科，觉得非常有意思，也因而进入到了这个领域。当前科学研究的发展趋势是越来越淡化学科之间的界限。传统学科的教育和训练是基础，而交叉领域的研究需要你理解了各个相关学科之后，进行思维拓展，不再局限于某个学科去思考和探索，可能会带来很多新的收获。

DXY ：
看到陈教授最近的研究中，开发了一种可基因编码的细胞特异性糖质标记技术，为在活体层面研究糖质在特定细胞类型中的生物学功能提供了一种便利、有效的工具。这一技术突破对于其他临床复杂疾病机制研究也有重要意义。 想了解下您当初是如何挖掘到这个技术方向？在研究过程中是否曾遇到瓶颈，又是如何解决的？目前该技术应用前景如何呢？

陈兴教授：
高等生物通常由数百种细胞类型组成，而几乎所有的细胞都具有相同的基因组。基因表达、表观遗传修饰和翻译后修饰决定了不同的细胞类型和功能。绘制不同细胞的生物大分子图谱对于理解发育、细胞通讯以及相关人类疾病的发生发展等都具有重要意义。对于核酸和蛋白质，人们可以通过基因编码的方法，在活体动物中进行细胞选择性标记和分析。然而，糖质（glycan）作为另外一种主要的生物大分子，一直无法通过基因编码的方式实现活体中的细胞选择性标记。我们这个工作正是提供了一种解决的方案。

糖链是核酸、蛋白之外的「第三条生命链」，调控众多重要的生理和病理过程。由于糖质序列不由基因编码，其特异性标记和功能解析一直进展缓慢。在这个工作中，我们将「凸凹互补（bump and hole）」的化学遗传学策略与代谢糖质标记方法相结合，开发了非天然糖1,3-Pr2GlcNAl（Bump）及其匹配的焦磷酸酶突变体AGX2F383G（Hole）的正交组合，从而在活体小鼠中实现了细胞选择性糖质标记。我们将这个可基因编码的细胞特异性糖质标记技术命名为 GeMGL，该技术有望被推广到更为复杂的神经系统中，并在相关疾病模型中探究糖基化与神经发育、神经退行性疾病等的关系。

DXY ：
陈教授，听了您的分享，感受颇多。您认为在细胞生物领域尤其糖生物学领域，未来几年会有哪些新突破或者还有哪些亟待解决的问题与挑战？

陈兴教授：
技术方面，如果类比核酸和蛋白的研究历程，我认为糖质的高效自动化合成、糖链测序、糖质编辑等方向将会有重要突破。有了这些技术，人们可以进一步深入探索糖质的生理和病理功能。例如，具有免疫逃逸能力的癌细胞是否具有特殊的糖质？胚胎发育过程中，各个细胞表面的糖组成是否不同？脑部不同神经元中，糖基化是否参与了神经元定位与信息传递？

DXY ：
陈教授，作为2023年「中国细胞生物学学会－普洛麦格创新基金」的获奖者，能否分享一下您的获奖感想呢？

陈兴教授：
非常感谢中国细胞生物学会-普洛麦格创新基金对我们研究工作的认可，也希望我们能继续从化学糖生物学的角度，为细胞生物学研究探索做出一点贡献。

DXY ：
非常感谢陈教授在这一领域深耕和带来的突破性进展，在生命科学领域，研究技术的开发与研究发展本身一直是密不可分的，作为企业方像 Promega 也是一直以更好地服务科研工作，协助推动科学研究进展为己任。以您的角度期待科研企业未来在哪些方面可以进一步发力，更好地支持科学研究发展呢？

陈兴教授：
Promega 可以多多关注化学生物学领域的一些新兴技术，对于具有广泛应用前景的技术，可以将它们更快地转化为标准化的产品，使其在更广泛的研究领域得到应用。


细胞是生命活动的基本单位。「糖科学」确实为人类疾病机制研究提供了新思路。除了糖，细胞内还有一系列精细复杂的膜系统将细胞分割成不同的细胞器，从而行使不同的细胞学功能。第二位获奖人就是清华大学葛亮教授，专注于细胞内膜系统研究并取得了一系列研究进展。


聚焦膜生物学研究，畅游非典型分泌


DXY：
葛亮教授，了解到您一直以来主攻细胞内膜系统结构功能调控研究，比如内膜系统的内质网高尔基体中间体（ERGIC）和其相关的膜泡运输以及蛋白靶向，想了解一下您一开始为什么选择这个方向呢？

葛亮教授：
细胞是生命活动的最基本单位。我在本科的时候，选择生命科学，当时就对细胞膜泡运输非常感兴趣。细胞器很像人的器官，内膜系统可以把细胞内分割成不同的器官，不同的细胞器会执行不同的功能，像人体内的五脏六腑一样。

我们实验室对内膜系统感兴趣，因为它可以执行细胞的功能，包括代谢、信息传递、物质运输等等。如果细胞器出现问题，会导致很多疾病，比如蛋白质分泌出现问题的话，会导致胰岛素分泌缺陷，胰岛素分泌缺陷会导致 1 型糖尿病；再举个例子，溶酶体出现问题会导致很多神经退行疾病，因此我们对这个系统特别感兴趣。我十分感谢在科研启蒙阶段带我入门的宋保亮教授，科研提升阶段Randy Schekman教授，以及独立之后清华大学的PI导师陈晔光院士和俞立教授，还有国内外学术圈里面的很多热心的老师和朋友。大家都对于内膜系统的关键科学问题十分感兴趣，并形成了友好和互助的学术氛围。

DXY：
感受得到你们对这个领域非常地有兴趣，而且一直都是从事这方面的一个研究。你整个团队的话会有一些更细致的或者更深入的一些研究方向吗？

葛亮教授：
有更深入的研究，我们现在主要专注两大点：

• 首先是细胞自噬，它和人很多人类疾病有关系，比如说：癌症、神经性疾病、代谢病。 细胞自噬的分子机制已经被深度解析，相关研究于2016年获得了诺贝尔奖，但是作为如此重要的蛋白质降解系统，其靶向药物还没有获得充分的开发，因此，研究细胞自噬在疾病中的特异调控开发针对的药物有重要的研究前景。
• 其次是蛋白质非经典分泌，它是相对于经典分泌的一种分泌形式。胰岛素其实就是经典分泌，这类分泌是大家都熟知的，已经被写进细胞生物学教科书，而且拿了三个诺贝尔奖。此外，还有很多细胞因子也是经典分泌。但是我们研究的非经典分泌是经典分泌已经研究了将近 40 年之后发现的，其实很多蛋白，没有信号肽，但也能分泌出来，目前其重要性开始被渐渐发现，但是在认识上存在很大空白。因此我们重点关注非经典分泌是如何进行的。

DXY ：
看到您最近的一项研究发现了新型聚集体自噬受体CCT2在介导固态聚集体清除中的重要作用，并系统地阐释了其中的作用机制，为神经退行性疾病提供了重要的治疗靶点。想了解一下您当初是如何挖掘到这个方向的？在研究过程中是否曾遇到瓶颈，又是如何解决的？这个发现会产生哪些影响？

葛亮教授：
蛋白聚集体其实是有很多类型的，早期被称为液态聚集体，可能是一个功能性的或者是短暂的存储方式。但如果液态聚集体时间很长，不能得到正确的处理的话，就会变成固态的病态的聚集体，往往是和疾病的发生是有密切的联系的。

先前发现的自噬受体更倾向于降解有流动性的液态或者胶态聚集体，而CCT2则更倾向于选择固态的聚集体。因此相比已知自噬受体，CCT2更有可能在病理状态下发挥作用并成为药物靶点，可能作为神经退行疾病的一种治疗方式。我们实验室现在也在做这方面的小鼠研究，尝试各种新模型，希望能够通过药物来调高蛋白的表达，或者把蛋白的水平重建，可能是治疗神经退行性疾病的新方向。当然CCT2的发现也经历了一些困难，比如利用遗传学手段很难实现，我们是利用体外生化重建自噬识别聚集体的系统结合蛋白质组学发现的。

DXY：
葛亮教授，听了您的分享，感受颇多。您认为在细胞内膜系统研究中尤其是自噬部分，在未来几年会有哪些新突破或者还有哪些亟待解决的问题与挑战？


葛亮教授：
我觉得这是非常好的一个问题。自噬是 20 世纪 50 年代发现的，到目前已经过去近 70 年了，其中最大的问题就是我们怎么样利用自噬来治疗人类疾病？在细胞内维持蛋白质稳态一共有三大途径：自噬是其中非常重要的环节之一，它可以降解大量的蛋白。作为那么重要的质量控制的系统，一旦可以作为疾病的靶点来治疗疾病的话，将会有非常大的前景。而且现在已经有各种各样的证据表明自噬出现问题和人类重大疾病之间，有直接关系，而且和人类衰老也是有关系的。
目前，国内也有很多自噬相关机制的前沿研究，包括：自噬是怎样被自噬底物选择的？自噬是怎样产生的？自噬在生理条件下有什么样的功能？部分由自噬领域老师在做，还有很多某一疾病领域的专家，比如说神经退行性疾病领域或者是癌症领域的专家，也会做。

DXY ：
目前基础科研领域中研究细胞自噬，尤其是自噬通路的科研人员其实非常多，您作为这一领域的带头人，可以请您给他们提一些建议吗？

葛亮教授：
其实，青年学者的前几年是很重要的，先做你擅长做的事情，然后先在你擅长的领域先建立一定的影响力。当你建立了影响力之后，你可以考虑以你领域为基础，然后往外再扩拓展其他研究领域，尤其是一些与人类疾病相关的重要问题，因为其实我们做科学研究最终的目的还是为了人类的健康事业发展。

科研的过程中会受到外界的一些诱惑，比如某一科研热点出来了，利用它很容易发很好的文章。会有人为了发这些 science 去放弃自己最感兴趣的一些东西。这就需要我们耐得住心，一直往下去深钻，挖掘自己在研究中的价值。而且更重要的一点是，要追寻自己好奇心和对研究的热爱的初心。

DXY ：
非常感谢教授在这一领域带来的突破性进展，在生命科学领域，研究技术的开发与研究发展本身一直是密不可分。作为企业方像Promega 也是一直以更好地服务科研工作，协助推动科学研究进展为己任，Promega已在生物技术领域耕耘 44 年，展望未来 10 年您希望Promega 可以为您所在的科研领域解决哪些问题呢？

葛亮教授：
首先感谢Promega和CSCB的支持和认可。其实我们期待企业可以把很多复杂的东西，简单化。比如试剂盒，让新人也能快速上手，可以做很重要的实验。另外，把一些不能检测的东西检测到，这需要科学家和企业一起来做。科学家来找到原创性的东西，企业把它商品化，比如说program开发的很多探针，是很重要且实用的。最后，是帮助科研工作提效，利用一些技术上的革新比如：AI驱动的新产品、高通量筛选等相关软件，科研的效率就能提高很多。



中国细胞生物学学会-普洛麦格创新奖简介
中国细胞生物学学会-普洛麦格创新奖（英文名CSCB-Promega Innovation Award）创立于2013年，是Promega与中国细胞生物学学会携手设立，旨在鼓励在细胞生物学各领域有重要创新的优秀青年科学家。经过10年发展，已有十多位优秀的青年科学家获得了此奖项。为了更好的推动这个项目的发展，进一步支持中国青年科学家的创新工作，2023年此奖项转为“中国细胞生物学学会-普洛麦格创新基金”，即“CSCB-Promega Innovation Fund”。期待未来给更多优秀青年科学家们支持与帮助。

中国细胞生物学学会 (CSCB) 简介
中国细胞生物学学会（Chinese Society for Cell Biology, 简称 CSCB）是中国科协领导下，由细胞生物学工作者组成的学术性社会团体，成立于1980 年。学会现有会员近 20,000 人。为了满足不同领域会员交流的需求，学会共设立 9 个工作委员会和 18 个专业分会，覆盖了国内细胞生物学相关领域。2017 年起，学会每年召开一次全国性学术大会，每四年召开一次全国会员代表大会，学会的分支机构则每年以不同形式举行各类学术交流活动，有力推动了细胞生物学领域各专业的学术交流和合作，科学普及以及我国细胞生物学教学水平的提高，同时学会积极协助青年科技人才培养和成长。

Promega 公司简介
Promega Corporation 是一家为生命科学领域提供高质量解决方案和技术支持的企业。在其 44 年的发展历史中，Promega 已建立了包含有4000 多种细胞学和分子生物学相关的目录产品和定制产品的组合。如今，Promega 开发的萤光素酶和其他技术推动了活细胞分析、药物研发、分子诊断和人体识别等领域的创新，并被实验室科学家和技术人员应用于学术和政府研究、法医学、制药、临床诊断以及农业和环境检测。Promega 总部位于美国威斯康星州麦迪逊市，在 16 个国家设有分公司，拥有 50 多家全球经销商。